Cuando se anuncia el inicio de un ensayo clínico, la noticia suele resumirse en pocas palabras: “un nuevo tratamiento entra en Fase I”. Sin embargo, detrás de ese momento hay años de investigación, evaluación regulatoria y una secuencia de pasos cuidadosamente diseñados para garantizar que el proceso sea seguro y científicamente sólido.
En enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), donde las necesidades médicas siguen siendo urgentes, entender cómo funciona el desarrollo clínico ayuda también a comprender por qué avanzar en nuevas terapias requiere tiempo, evidencia y validación progresiva.
Antes del ensayo clínico: todo empieza en el laboratorio
Antes de que un tratamiento pueda probarse en humanos, tiene que superar varias etapas previas. La primera consiste en comprobar si la molécula funciona realmente desde el punto de vista biológico. En esta fase inicial, los investigadores estudian su mecanismo de acción y evalúan su eficacia en laboratorio utilizando modelos celulares y, en algunos casos, modelos animales, dependiendo de la enfermedad y de la disponibilidad de sistemas experimentales adecuados para reproducirla.
Si los resultados son prometedores, el desarrollo avanza hacia la fase preclínica regulatoria. En esta etapa, el compuesto activo, conocido como API (Active Pharmaceutical Ingredient), debe producirse bajo condiciones estandarizadas de calidad para poder iniciar todos los estudios de seguridad necesarios antes de su administración en humanos.
A partir de ahí, se realizan estudios preclínicos en distintas especies animales, tanto roedores como no roedores, con el objetivo de analizar la seguridad del tratamiento a diferentes niveles. En el caso de AP-2, por ejemplo, estos estudios se llevaron a cabo en modelos de roedores y minicerdos.
Además del trabajo experimental, esta fase implica también una importante preparación regulatoria. Para solicitar la autorización del ensayo clínico, es necesario presentar documentación específica ante las agencias reguladoras. Entre los documentos más importantes se encuentra el protocolo clínico, elaborado junto con la unidad de ensayos clínicos responsable del estudio, que define cómo se desarrollará el ensayo y cómo se monitorizará la seguridad de los participantes.
Junto a ello, se presenta el denominado documento CMC (Chemistry, Manufacturing and Controls), que recoge toda la información relacionada con la composición, estructura, fabricación y control de calidad del compuesto, asegurando que cumple los estándares necesarios para su administración en humanos. A esto se suma el Investigator’s Brochure (IB), un documento que reúne todos los resultados preclínicos obtenidos hasta el momento y que sirve para demostrar el perfil de seguridad del tratamiento antes de iniciar la fase clínica.
En Europa, este proceso se enmarca dentro de la regulación coordinada por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Posteriormente, organismos nacionales como la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) evalúan la documentación científica y regulatoria necesaria para autorizar el inicio del ensayo clínico.
Solo cuando todas estas evaluaciones son favorables puede comenzar el estudio en humanos.
La Fase I: el primer paso en humanos
La Fase I marca el primer paso de un nuevo tratamiento en humanos. En la mayoría de los casos, esta etapa se realiza inicialmente en voluntarios sanos y tiene un objetivo muy concreto: evaluar la seguridad del tratamiento.
Además de detectar posibles efectos adversos, los investigadores estudian cómo se comporta el compuesto dentro del organismo, es decir, cómo se absorbe, distribuye, metaboliza y elimina. Esto se conoce como farmacocinética.
En esta etapa suelen utilizarse estrategias muy controladas para minimizar riesgos. Una de ellas es la utilización de sentinel participants o participantes centinela.
¿Qué son los “sentinel participants”?
En estudios first-in-human, especialmente cuando un tratamiento se administra por primera vez, los investigadores no comienzan tratando a todos los participantes a la vez.
Los primeros en recibir el compuesto son los llamados sentinel participants o participantes centinela. Normalmente son una o dos personas dentro de una cohorte concreta y se monitorizan de forma intensiva durante las primeras horas o días.
La lógica detrás de este enfoque es simple: confirmar que no aparece ningún problema inesperado antes de continuar con el resto de participantes.
Si todo evoluciona correctamente, el estudio avanza de manera progresiva con nuevas personas y, en algunos casos, con distintas dosis del tratamiento.
Qué ocurre después: Fases Ib, II y III
Una vez completada la Fase I, el desarrollo clínico continúa avanzando de forma progresiva.
En enfermedades como la ELA, es habitual que una Fase Ib incorpore ya pacientes diagnosticados para seguir evaluando la seguridad del compuesto en el contexto real de la enfermedad.
Posteriormente, la Fase II busca obtener las primeras señales de eficacia, es decir, comprobar si el tratamiento produce un beneficio clínico relevante. Aquí participan grupos más amplios de pacientes y se empieza a definir qué dosis o estrategias pueden ser más adecuadas.
Finalmente, la Fase III implica estudios más amplios, muchas veces internacionales, destinados a confirmar la eficacia y seguridad del tratamiento en un mayor número de pacientes. En estas fases, y también en etapas anteriores dependiendo del diseño del ensayo, los resultados pueden compararse frente a placebo o frente al tratamiento estándar existente para evaluar de forma objetiva el impacto del nuevo compuesto. La evidencia generada en estos estudios es la que posteriormente permite solicitar una autorización de comercialización.
Regulación internacional y desarrollo clínico
Aunque puede haber diferencias regulatorias entre regiones, la estructura general de las fases clínicas es muy similar a nivel internacional.
Tanto Europa como Estados Unidos siguen estándares científicos y éticos compartidos, coordinados en gran medida a través de organismos internacionales como la ICH (International Council for Harmonisation), que establece guías comunes para el desarrollo de medicamentos.
Las principales diferencias suelen estar en aspectos regulatorios, tiempos de evaluación o procedimientos administrativos entre agencias como la EMA en Europa o la FDA en Estados Unidos.
En los últimos años, además, tanto Europa como EE. UU. han impulsado vías aceleradas para enfermedades raras o con alta necesidad médica no cubierta, con el objetivo de facilitar el avance de terapias innovadoras manteniendo los estándares de seguridad.
Un proceso largo, pero necesario
Desde fuera, el desarrollo clínico puede parecer lento. Pero cada fase existe para responder preguntas distintas y reducir incertidumbre antes de que un tratamiento llegue a los pacientes.
En enfermedades complejas como la ELA, donde todavía quedan muchas preguntas abiertas, cada ensayo clínico aporta también nuevo conocimiento sobre la propia enfermedad.
En Molefy Pharma, este proceso forma parte del trabajo que desarrollamos para trasladar años de investigación biomédica al entorno clínico. Actualmente, nuestro candidato terapéutico AP-2 se encuentra en la Fase clínica Ia, tras la autorización de la AEMPS para iniciar el estudio en voluntarios sanos en el Hospital Universitario de La Princesa (Madrid). Esta primera fase está centrada en evaluar la seguridad y el comportamiento del compuesto en el organismo, un paso esencial antes de avanzar hacia estudios en pacientes con ELA.
Más allá del propio desarrollo clínico, cada avance representa también una oportunidad para seguir comprendiendo mejor la enfermedad y acercar nuevas posibilidades terapéuticas a los pacientes y sus familias.